自体TIL道阻且长

免疫系统在保护宿主免受恶性肿瘤细胞侵害方面起着至关重要的作用。其中，T细胞是获得性免疫的重要细胞，通过自身细胞受体（TCR）识别由主要组织相容性复合物（MHC）呈递的肿瘤特异性多肽抗原，从而识别、杀死肿瘤细胞。

T细胞相关的实体瘤免疫学研究在过去几十年里一直非常活跃，并在最近取得积极突破——近日，美国FDA宣布加速批准安进双特异性T细胞结合器（BiTE）Imdelltra（tarlatamab）上市，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。

今年8月，FDA将决定是否批准afamitresgene autoleucel（afami-cel）上市，若成功，其将成为首款TCR-T细胞疗法。

T细胞实体瘤疗法在不远的未来将开出怎样的创新之花？

双抗类CD3 T细胞衔接器涉及两个单抗，一个单抗靶向肿瘤细胞的表面抗原，另一个单抗靶向T细胞的TCR受体复合物中的CD3，从而把病人机体内的T细胞重新靶向癌细胞并杀死癌细胞。

近日获批上市的Imdelltra便是治疗实体瘤的双抗类CD3 T细胞衔接器的典型。

SCLC（小细胞肺癌）约占肺癌总病例的10%~15%，属于高度恶性的神经内分泌癌，早期极易发生远处转移，确诊时多数患者已处于晚期，预后较差。目前除化疗外，几乎无其他较好治疗手段。二线药物选择亦十分有限，且持续缓解时间只有3.6~5.3个月，鲜有总生存时间超过8个月的患者。

DLL3在85%~94%的小细胞肺癌患者中表达，使其成为治疗小细胞肺癌的潜在靶点。Imdelltra的一个功能域是抗CD3的ScFv，另一个功能域是抗delta-样配体3（DLL3）的ScFv，两者通过多肽链相连。

该药获批是基于开放标签的Ⅱ期临床试验DeLLphi-301。该试验共入组了222例患者，被分为三组接受10mg或100mg剂量的Imdelltra治疗。根据盲性中央独立评估委员会的评估，10mg组客观缓解率为40%（40/100），100mg组为32%（28/88）。两个剂量组发生客观缓解的68例患者中，59%（40/68）的患者的持续缓解时间至少为6个月，29%（20/68）至少为9个月。

10mg组中位疾病无进展生存时间为4.9个月，100mg组为3.9个月。最后一次随访时10mg组仍有57%（57/100）的患者存活，100mg组仍有51%（45/88）的患者存活。

数据显示，对于以前接受过治疗的SCLC患者，相对于100mg的剂量，每2周静脉输注10mg的Imdelltra显示出持久缓解时间的抗肿瘤活性及病人生存率的改善。基于此，FDA批准了1mg剂量的Imdelltra用于第一个疗程的阶梯式增量给药方案，及10mg的Imdelltra用于第一个疗程后期及其他疗程的常规使用。

正常的人体有少量肿瘤细胞存在，但机体的正常免疫系统通过T细胞可以杀死这些肿瘤细胞。肿瘤的发生是由于肿瘤细胞在体内大量扩增，这些肿瘤细胞还抑制机体免疫系统。多数肿瘤组织中含有少量能定向至肿瘤组织，且对肿瘤细胞具有杀伤能力的肿瘤浸润性淋巴细胞，简称TIL。其临床应用的制备方法是，通过小手术从特定癌症如黑色素瘤患者身上获得小块癌症组织，切碎后在含有IL-2的条件下培养对应T细胞，然后回输该患者。

2024年2月16日，FDA加速批准了Iovance公司的Amtagvi（lifileucel）自体TIL疗法上市，适用于不可切除或已转移的黑色素瘤成年患者，这些患者需在此前已接受过PD-1阻断抗体的治疗，若患者存在BRAF V600突变，则还需接受过BRAF抑制剂单独治疗或BRAF抑制剂与MEK抑制剂联合治疗。Amtagvi也成为全球首款获批上市的TIL疗法。

FDA批准Amtagvi上市是基于针对晚期黑色素瘤患者的前瞻性Ⅱ期多队列多中心的C-144-01临床试验。在189例入组患者中，160例从至少接受1个剂量的清淋化疗步骤开始启动了Amtagvi方案的治疗，其中156例接受了Amtagvi输注。

分析发现，Amtagvi治疗的客观缓解率为31.4%（48/153），完全缓解率为5.2%（8/153），部分缓解率为26.1%（40/153），疾病稳定的占46.4%（71/153）。发生缓解的病人中最长的缓解持续时间接近5年。

需指出的是，Amtagvi治疗本身可导致患者死亡，带有包括治疗相关死亡率、长期严重细胞减少、严重感染、心肺和肾脏损害的黑框警告。

不仅如此，制备TIL必须首先从患者肿瘤组织获得小块组织作为起始材料，对于没有暴露在表面的肿瘤类型难度较大；即使是暴露于外侧的肿瘤，TIL制备成功率也未达100%；且非所有肿瘤类型都含有足够的可用于扩增的TIL细胞。由此看来，TIL疗法赛道发展道阻且长。

既然有些类型的实体瘤难以获得用于制备TIL的小块肿瘤组织，也可考虑其他思路。例如在体外筛选和优化可以结合MHC-肿瘤抗原多肽复合体的工程化T细胞受体（TCR），获得其cDNA，再通过基因工程技术改造患者T细胞使其表达特定的TCR。T细胞经改造扩增后输注给患者，此为TCR-T细胞疗法。

afamitresgene autoleucel（简称afami-cel）是Adaptimmune公司开发的TCR-T细胞疗法，已获FDA优先审评资格，有望成为首个用于实体瘤的TCR-T细胞疗法。afami-cel靶向的黑色素瘤相关抗原A4（MAGE-A4），在包括滑膜肉瘤（SS）、粘液样/圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）、非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）和卵巢癌、尿路上皮癌、黑色素瘤和胃食管癌等癌症上有表达，是潜力靶点之一。

根据历史数据，接受过至少二线治疗过的晚期滑膜肉瘤的患者总生存期不足12个月。接受过二线、三线、四线全身性治疗过的滑膜肉瘤患者到接收下一线治疗的时间分别为5.7个月、3.4个月、2.3个月，即随着接受治疗的线数增加，患者需要接受下一线治疗的时间越短。因此开发新的治疗晚期滑膜肉瘤的药物十分有必要。

在加拿大、美国和欧洲进行的开放标签、非随机的SPEARHEAD-1Ⅱ期临床试验的队列1评估了afami-cel治疗晚期滑膜肉瘤和粘液型脂肪肉瘤的疗效。独立审评委员会对一个中位时间为32.6个月随访的审评显示，afami-cel治疗晚期滑膜肉瘤的客观缓解率为39%。17例发生缓解的病人的中位持续缓解时间为11.6个月，中位疾病无进展时间为3.8个月。

接受afami-cel输注后由于疾病发生向坏的方向发展45%（20/44）的患者接受了其他方案的系统治疗。对于44例晚期滑膜肉瘤患者，到接受下一次治疗或死亡的中位时间为6.6个月，而对于其中发生缓解的患者到接受下一次治疗或死亡的中位时间为16.8个月，输注后24个月时病人存活且不用接受下一线系统治疗的概率为30%。发生缓解的晚期滑膜肉瘤患者的中位总存活时间尚未达到。预计接受afami-cel输注发生缓解的晚期滑膜肉瘤患者1年时的总存活率为90%，2年时为70%。

安全性方面，未见afami-cel治疗引起的死亡。

但需指出的是，符合afami-cel治疗条件的患者并不多。首先患者需符合等位基因条件的HLA A*02及MAGE-A4双阳性；其次是清淋化疗风险高；第三是晚期滑膜肉瘤发展较快。因此，FDA能否在今年8月批准afami-cel上市，业界拭目以待。

TCR类疗法还有其他类型，如TCR类CD3 T细胞衔接器。其从活性成分上来说是一种人工设计的双功能域蛋白。2022年，Immunocore公司的Kimmtrack（tebentafusp）获FDA批准，用于葡萄膜黑色素瘤的一线治疗，成为首款TCR类CD3 T细胞衔接器药物。

无论是TCR-T疗法还是TCR类CD3 T细胞衔接器，都借鉴了天然T细胞的TCR与肿瘤细胞经MHC呈递的抗原多肽的结合。为打破限制TCR相关疗法的MHC配对限制，研究界设计出用基因改造的不受MHC限制的嵌合抗原受体（CAR），以代替天然T细胞的TCR识别肿瘤功能。这类疗法即嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞免疫疗法。

CAR-T疗法在血液瘤治疗领域取得了突破性进展，业界认为其在实体瘤理应会大有作为。但事与愿违，由于实体瘤的生物标志物多样性及肿瘤微环境对于T细胞等免疫功能的抑制作用，CAR-T疗法用于实体瘤治疗鲜有突破性的进展。

科济药业靶向Claudin18.2自体CAR-T细胞候选产品satricabtagene autoleucel(简称satri-cel，研发代号CT041)的出现为CAR-T用于实体瘤治疗带来信心。

根据2024年ASCO年会目前公开的在中国开展的satri-cel治疗Claudin18.2阳性晚期实体瘤的I期临床试验(NCTO3874897)数据，其最常见的3级或以上不良事件是与清淋相关的血液学毒性。所有接受satri-cel输注的患者（N=98，其中胃癌73例，胰腺癌10例，胆道癌4例，肠癌8例，其他肿瘤3例）的客观缓解率和疾病控制率分别达到37.8%和75.5%。所有患者的中位疾病无进展生存时间和中位总生存时间分别为4.4个月和8.4个月。在接受satri-cel单药治疗的可评估疗效的胃癌患者中，可测量疾病的患者（N=47）的客观缓解率和疾病控制率分别达到57.4%和83.0%，所有可评估疗效的胃癌患者（N=55）的中位无进展生存时间和中位总生存时间分别为5.8个月和9.7个月。

2024年5月24日，研究者以论文的形式报道了汇集的在中国开展的两项satri-cel临床试验NCT03874897和NCTO4581473中用于以前接受过治疗的24例胰腺瘟患者的结果。satri-cel治疗的总有效率为16.7%，疾病控制率为70.8%。satri-cel输注后的中位无进展生存期为3.3个月，中位总生存期为10.0个月。该疗法治疗的中位缓解持续时间为9.5个月，12个月时持续缓解率为50%。缓解组和未缓解组中位疾病无进展生存时间分别为6.0个月和1.0个月，中位总生存时间分别为17.6个月和4个月。由此可见，satri-cel对于接受过治疗的胰腺癌患者显示出可耐受的安全性和抗癌疗效。

★★★ 小结 ★★★

即便治疗实体瘤的各种T细胞相关疗法存在不同缺点，但这些药物的研发及上市有着重要意义。根据实体瘤的不同靶点有望开发出不同的TIL疗法、TCR-T细胞治疗、TCR类CD3 T细胞衔接器、CAR-T细胞治疗、双抗类CD3 T细胞衔接器等药物，必将显著地改善各种实体瘤的治疗选择。业界期待更多安全有效的相关疗法进入市场。